免疫檢查點靶點——LILRB細(xì)胞模型
發(fā)布時間:2025/12/16分類:技術(shù)文章來源:科佰生物
癌癥免疫逃逸是癌癥進展的標(biāo)志性特征。在癌癥發(fā)展過程中，惡性細(xì)胞會與宿主免疫細(xì)胞相互作用并使其沉默，從而使癌癥能夠規(guī)避免疫識別和攻擊。癌細(xì)胞與其周圍免疫生態(tài)系統(tǒng)的這些復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)尚未完全闡明，這給現(xiàn)代有效癌癥療法的開發(fā)帶來了挑戰(zhàn)。近期免疫檢查點阻斷療法的成功激勵了癌癥免疫學(xué)家和臨床醫(yī)生研究并對抗那些允許癌癥生長的免疫抑制通路。識別和分類調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的免疫受體對于理解疾病進展和推動新型免疫療法的研發(fā)至關(guān)重要。
白細(xì)胞免疫球蛋白樣受體亞家族B（LILRB）因在腫瘤微環(huán)境中起到免疫抑制作用，逐漸受到越來越多的關(guān)注。其家族包含5個成員：LILRB1（LIR-1, ILT2, CD85j）、LILRB2（LIR-2, ILT4, CD85d）、LILRB3（LIR-3, ILT5, CD85a）、LILRB4（LIR-5, ILT3, CD85k）、LILRB5（LIR-8, CD85c）。LILRB家族結(jié)構(gòu)及配體如下圖所示：
抑制性LILRB受體擁有免疫球蛋白類似（Ig-like）的胞外結(jié)構(gòu)域與胞內(nèi)免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM: Immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif）。LILRB家族在不同細(xì)胞類型中表達(dá)水平存在差異，但主要在髓系和淋巴系造血細(xì)胞中高表達(dá)，其他組織中的表達(dá)有限。LILRBs不僅在多種免疫細(xì)胞上廣泛表達(dá)，參與抑制髓系細(xì)胞活化，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸，也在癌癥干細(xì)胞中高表達(dá)，并可能直接參與調(diào)控癌癥的發(fā)生和復(fù)發(fā)以及腫瘤干細(xì)胞的活性。靶向LILRBs將對腫瘤治療起到多種調(diào)節(jié)功能。
LILRB的成員及其功能
在LILRB家族中，LILRB1的細(xì)胞分布最為廣泛，包括原代NK細(xì)胞、B 細(xì)胞、各種T細(xì)胞群、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、蛻膜巨噬細(xì)胞和破骨細(xì)胞。LILRB1介導(dǎo)的抑制可導(dǎo)致T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖障礙，并產(chǎn)生“別吃我”信號，從而阻止巨噬細(xì)胞吞噬腫瘤。ILRB1也在某些AML細(xì)胞上表達(dá)來保護這些淋巴腫瘤細(xì)胞不被凋亡。在人類胃癌細(xì)胞中LILRB1高表達(dá)并可能促進腫瘤的生長。
另有文獻揭示在多發(fā)性骨髓瘤（MM：multiple myeloma）細(xì)胞中，膜蛋白LILRB1通過協(xié)助MM細(xì)胞攝取低密度脂蛋白（LDL），維持細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成通路中具有抗氧化作用的代謝物角鯊烯（squalene）的含量，從而保護MM細(xì)胞不發(fā)生鐵死亡，促進多發(fā)性骨髓瘤的惡性進展。
LILRB2主要表達(dá)于髓系細(xì)胞（如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞）和某些腫瘤細(xì)胞。它通過與配體（如HLA-G、ANGPTLs、SEMA4A和CD1d）結(jié)合，傳遞抑制性信號，抑制免疫細(xì)胞的活性，促進腫瘤免疫逃逸。
目前針對LILRB2的藥物開發(fā)同樣集中在阻斷其癌癥免疫逃逸的方面。OR502是由OncoResponse公司研發(fā)的一款靶向LILRB2的單克隆抗體藥物。其主要作用機制是作為LILRB2的調(diào)節(jié)劑，通過逆轉(zhuǎn)和預(yù)防腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的免疫抑制表型，從而挽救T細(xì)胞效應(yīng)器功能。用于治療晚期惡性實體瘤和皮膚黑色素瘤，目前處在臨床II期階段。
LILRB3被發(fā)現(xiàn)主要在髓系抗原呈遞細(xì)胞(Antigen presenting cells, APC)上表達(dá)，如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞(Dendritic cells, DC)，但也在嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、B 細(xì)胞、肥大細(xì)胞祖細(xì)胞和非免疫細(xì)胞，如破骨細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)。病理情況下，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)LILRB3 在白血病和一些實體癌如肝細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌與神經(jīng)膠質(zhì)瘤中高表達(dá)。
LILRB4可通過NF-kB信號傳導(dǎo)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，并通過降低磷酸酶（SHP）1磷酸化激活NF-kB信號傳導(dǎo)導(dǎo)致炎癥。LILRB4在多種腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，包括實體瘤和血液腫瘤。LILRB4還是單核細(xì)胞白血病的重要標(biāo)志物，通過ApoE/LILRB4/SHP-2信號軸在急性髓系白血?。ˋML）細(xì)胞中支持腫瘤細(xì)胞浸潤到組織中并抑制T細(xì)胞活性。因此，LILRB4是治療單核細(xì)胞急性髓細(xì)胞白血病的重要靶點。在肺癌細(xì)胞中，LILRB4被APOE結(jié)合激活，并募集SHP-2和SHIP-1激活ERK1/2信號傳導(dǎo)并增加血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達(dá)以促進癌癥轉(zhuǎn)移。
LILRB的細(xì)胞模型
作為免疫檢查點的一員，同時又是腫瘤維持因子，LILRB被認(rèn)為是腫瘤治療具有潛力的靶點，目前部分藥企研發(fā)進展如下：
為了助力LILRB藥物的研發(fā)，科佰生物分別開發(fā)了針對LILRB1、LILRB2和LILRB4的細(xì)胞模型，用于候選藥物早期機理研究。部分結(jié)果如下：
LILRB1 Effector Reporter Cell CBP74187
Figure 7.Dose Response of LILRB1 Blocking Antibody in LILRB1 Effector Reporter Cell (C13)With B2M-associated HLA-G aAPC Cell (C15).
LILRB2 Effector Reporter Cell CBP74188
Figure 8.Dose Response of LILRB2 Blocking Antibody in LILRB2 Effector Reporter Cell (C24) With B2M-associated HLA-G aAPC Cell(C15).
Figure 9. Dose Response of LILRB2 Blocking Antibody in LILRB2 Effector Reporter Cell (C24) With B2M-free HLA-G aAPC Cell.
LILRB4 Effector Reporter Cell CBP74102
Figure 10. Dose response of LILRB4 Blocking antibody in LILRB4 Effector Reporter Cell(C5) With ANGPTLx TCR Activitor CHO(C1) and APOE TCR Activitor CHO(C1).
